「無頼」とは広辞苑によると（1）正業につかず、無法な行いをする者。また、その行為。（2）たよるべきところのないこと。大泉洋が演じる室町無頼の主人公・蓮田兵衛は己の腕と才覚だけで混沌の世を泳ぐ自由人。幕府や大名が好き勝手に設けた関所に火を放ち、役人を平然と斬り殺す無頼漢。倒幕と世直しを狙っていた。長尾謙杜が演じる才蔵は兵衛に見出され、柄本明が演じる唐崎の老人の元で修行、無敵の棒術を身につけた。アウトローたちが兵衛の元に結集して巨大な権力に立ち向かう。立ちはだかるのは堤真一が演じる洛中警護役・骨皮道賢。兵衛と道賢はかつて同じ志を持った悪友だった。