大谷はメジャー4年目の2021年、メジャーで初の投打二刀流で出場。初戦、162キロを記録。初球ではHR。計155試合に出場し、打者として46HR・投手として9勝の活躍でア・リーグMVPなど11冠に。エンゼルスのジョー・マドン元監督によると、シーズン開幕前に「制限を設けない」と決めていたそう。同年MLBオールスターゲームでは、メジャー史上初めて二刀流で出場した他、「大谷ルール」と称されるルール変更も。これまでは投手として降板後は試合出場不可も、指名打者としての出場が可能に。22年からはレギュラーシーズンでも同ルールが適用。米テレビ局で大谷を紹介するだけの番組を手掛けるベン・バーランダーは、マイナーリーグの元選手。2021年にスポーツ番組の1コーナーとして始まり、SNSでの反響を得て独立した番組として大人気に。バーランダーは大谷の存在を、野球に興味のない人にも知らしめたいという。エンゼルスで大谷とチームメイトであるネト、エステベスなどからも大谷を称賛する声が。