3月、メジャーリーグはソウルで初となる公式戦を開催。20日のドジャース×パドレスの対戦は5-2でドジャースが勝利。21日、山本由伸が初先発。7回には松井裕樹がマウンドへ。15-11でパドレスが勝利。韓国の開幕シリーズの最中に衝撃的な事件が報じられた。大谷の専属通訳が違法賭博に関与しドジャースを解雇された。
3月28日、ロサンゼルスでの本拠地開幕戦。MVPトリオが実力を示し、7-1でドジャースが勝利。その後もヒットを重ねる大谷だったがホームランが出ていなかった。待望の一発が出たのは4月3日のジャイアンツ戦。4月21日のメッツ戦では日本選手最多となるメジャー通算176号を記録。4月27日、ブルージェイズ・菊池雄星との対戦が実現。本人も自画自賛したのは5月5日、ブレーブス戦のバッティング。今シーズン初の1試合2本塁打。ロサンゼルス市は大谷の活躍を称え5月17日を大谷翔平の日と制定。
4月6日、カブス戦では山本由伸は3試合目の登板を迎えメジャー初勝利を飾った。登板を重ねるにつれ山本は本来の力を発揮し6月1日時点で6勝をマーク。6月7日、ヤンキース戦で106球を投げ7回7奪三振無失点の好投を見せた。しかし6月15日、山本をアクシデントが襲う。右肩の炎症で負傷者リスト入りとなった。8月中旬以降の復帰を見据えている。
カブスに入団した今永昇太の初登板は4月1日、ロッキーズ戦。初回から強気のピッチングで挑みメジャーデビューを初勝利で飾った。4月7日、ドジャース戦で大谷翔平から空振り三振を奪う。4月中旬からは4連勝、防御率0.78で3月・4月の月間最優秀新人に選出された。今永は前半戦、8勝2敗で防御率は2.97の好成績。オールスターゲームにも選ばれた。
カブスで3シーズン目を迎えた鈴木誠也。6月1日、レッズ戦でメジャー初の満塁ホームランを放った。6月9日、レッズ戦でも今永の6勝目に貢献。前半戦の成績は打率.270、本塁打13、打点45。
ダルビッシュ有は日米通算200勝まであと1勝に迫った5月19日、ブレーブス戦。9つの三振を奪い史上3人目となる日米通算200勝を達成した。パドレス・松井裕樹は中継ぎとして順調なスタートをきっていた。3月28日、ジャイアンツ戦では8回に登板。打たせて取るピッチングでメジャー初勝利をあげた。4月14日、ドジャース戦ではノーヒットに抑え2勝目をあげた。前半戦の成績は43試合3勝2敗、防御率3.79。
レッドソックス・吉田正尚は4月20日、パイレーツ戦で日米通算150号のメモリアルアーチを放つ。7月5日、ヤンキース戦でも勝負強さを見せた。前半戦の成績は打率.260、本塁打4、打点24。
5月中旬、大谷にアクシデントが起きた。16日のレッズ戦でけん制球が直撃。痛みは翌日以降も続きバッティングにも影響が出た。
ブルージェイズ・菊池雄星はメジャー6年目の今シーズンも序盤から好投を続けていた。7月9日、ジャイアンツ戦では自己最多の13奪三振。前半戦の成績は4勝8敗、防御率4.42。
タイガース・前田健太は5月に移籍後初勝利をあげるも序盤から打ち込まれる試合が多く前半戦は2勝5敗、防御率6.88。リリーフに回ることになった。
レッドソックス・上沢直之は5月2日、ジャイアンツ戦でメジャー初登板。2回無失点に抑えた。
6月、太ももの痛みは消えたものの調子が上がらずにいた大谷。打席に立つ際に違和感を感じていた。立ち位置を一定にするため6月中旬頃からあるルーティンを始める。打席で構える前にバットをホームベースと三塁線に合わせ延長線上に左足を置くようにした。6月16日、ロイヤルズ戦で2打席連続ホームランを放つ。同じ試合の7回、ベッツがデッドボールを受けて左手を骨折。翌日から1番を打つことになった大谷。日本選手として初めて4年連続20号に到達した。さらに2試合連続で先頭打者ホームランも放ち、球団新記録となる10試合連続打点。6月の成績は打率.293、本塁打12、打点24。7月に入っても勢いは止まらず、メジャー通算500打点に到達。さらに7月13日、タイガース戦でメジャー通算200号ホームランに到達。前半戦の成績は打率0.316、本塁打29、打点69。