時代を代表するアーティストたちが生み出した楽曲のデモテープを聴いた時、薬師丸は「その方が歌うのがベストで、どう立ち向かっていけばいいのか」と考えるという。また、俳優としては「演技を超えたところのもっと厳しい世界に追い込まれた気がする」といい、澤井信一郎監督のもとでは涙が枯れ果てても、「もっと」と要求されていた。「探偵物語」のレコーディングでは作曲した大瀧詠一、松本隆が忍耐強く付き合ってくれたという。薬師丸は「映画監督は芝居ができないとずっと同じ芝居リハーサル。本番回してくれない。先輩方はそれに付き合ってくれる」と振り返った。
薬師丸にとって演技は生活の一部で、身に染み付いているが、歌手となると終わるまで走り続けなければいけないハードなところがあるという。朝ドラの「あまちゃん」、「エール」では劇中歌を担当しているが、薬師丸は歌うことで作品をぶち壊しかねないこともあると、プロデューサーや監督らと念入りに協議を重ねるという。また、歌手と俳優という二刀流で活躍する薬師丸は大谷翔平の大ファンで、「同じ日本人であることが嬉しい」と語った。