アメリカのジョブリンで強盗が潜伏先で警官2人を殺害する事件があった。犯人はクライド・バロウとボニー・パーカーだったという。2人はルート66を舞台に犯罪を繰り返していたという。2人が警察から逃れられたのはルート66をはじめとしたハイウェイを利用したからだという。2人は州境で犯罪をして隣の州に逃げ込んでいたという。しかし2人は最終的には待ち伏せされた警察官に射殺されたという。
ルート66があるアメリカ中西部でダストボウルという自然災害が起きたという。この災害によって多くの人が被災したという。このダストボウルを題材にした歌や小説、映画などもできたという。ダストボウルで仕事を失った人たちはルート66を利用して大移動したという。ただ移動先のカリフォルニア州にも仕事はなく厳しい生活をしていたという。
移民たちの生活が変わっていったのは第二次世界大戦にアメリカが参戦してからだという。参戦したことによってカリフォルニア州は軍需産業の拠点になり、ルート66を通じて大量の物資が運ばれて、移民たちは貴重な労働力になったという。一方で日系人はこの地を追われることになった。戦後、Route 66はカップルや家族連れが利用するようになり、沿道にはマクドナルドができたり、ロードサイドビジネスが活況という状況になったという。
ルート66が通る砂漠地帯に大発展を遂げた町「ラスベガス」がある。カジノが多く作られて、近くに核実験場があることから多くの観光客が集まったという。一方でアメリカのエドモントを含めたルート66沿いの町は「日暮れ町」という黒人差別があったという。
1960年になるとテレビドラマ「ルート66」が放送された。このドラマによってルート66は旅の象徴になり、若者たちを旅に駆り立てたという。映画「イージー・ライダー」などがヒットしたという。ただアメリカがベトナムから撤退すると、こうしたカルチャーは収束していったという。またアメリカでは州間高速道路が作られるようになり、ルート66は新しい高速道路に置き換えられていった。そして1985年にルート66の名前は地図上から消えたという。2010年になると、かつてルート66だった場所には家を持たず車で生活する人たちが集まっているという。
2016年。大統領に選ばれたドナルド・トランプはルート66沿いに住む人達に支持されたという。そうした中でエンジェル・デルガディロさんの働きによって、かつてのルート66の一部が歴史遺産に登録されたという。これをきっかけに各地でルート66が蘇ったという。